“技術(shù)還需要更成熟。”

　　二代基因測序技術(shù)（NGS）很大程度滿足了臨床需求，因此它從原先的實(shí)驗室科研、藥企服務(wù)走向了臨床應(yīng)用。不過這對NGS企業(yè)提出了技術(shù)和商業(yè)化賽道選擇上的更高的要求。

　　NGS臨床應(yīng)用始于無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT），NIPT相關(guān)業(yè)務(wù)在華大基因(行情300676,診股)（300676.SZ）、貝瑞基因(行情000710,診股)（000710.SZ）營收中占很大比例。NIPT技術(shù)階段性成熟，并且檢測后有干預(yù)手段（人為終止妊娠等）可形成閉環(huán)，其滲透率還將逐步提高。

　　遺傳病、生殖健康領(lǐng)域有巨大需求，胚胎植入前遺傳學(xué)基因檢測（PGT）實(shí)現(xiàn)了技術(shù)進(jìn)步，NGS已被用于輔助生殖的優(yōu)孕優(yōu)生領(lǐng)域。但由于檢測企業(yè)的技術(shù)門檻高、樣本數(shù)據(jù)正在積累階段，這類初創(chuàng)公司占比較少。

　　「剛需」吸引融資

　　在NGS較分散的應(yīng)用市場中，腫瘤精準(zhǔn)診斷在公開投資數(shù)量、金額上，是近年最熱的投資領(lǐng)域，而獲得融資的公司，業(yè)務(wù)多圍繞腫瘤早篩、腫瘤伴隨診斷用藥而展開。無論是患者還是醫(yī)生都將因此受益。

　　首先，分子級的早期診斷可以改善癌癥預(yù)后，極大提升治療成功率、降低成本、避免病情復(fù)雜化。以腸癌早篩來看，即使經(jīng)過手術(shù)、放化療、靶向治療等綜合治療，患者的5年生存率低于40%；但早期結(jié)直腸癌治療后，5年生存率可超過90%。病人花費(fèi)上看，晚期的結(jié)直腸癌治療除了手術(shù)以外還要進(jìn)行化療，加上所用藥物，總費(fèi)用約超過30萬元。而早篩的診斷試劑盒價格在未來幾年最低可達(dá)到幾百元。并且診斷試劑盒的使用過程無痛無創(chuàng)。目前常規(guī)的體檢手段只能針對蛋白抗體檢測以進(jìn)行初篩，無法達(dá)到對很多腫瘤病癥的“早篩”。

　　再以肝癌早篩為例，中國大量的乙肝患者中，有一部分會轉(zhuǎn)化為肝癌。如果在病情惡化前盡早篩查隱患，采取手術(shù)等干預(yù)手段，對患者健康和國家醫(yī)保都將意義重大。我們也向業(yè)內(nèi)人士了解到，目前肝癌早篩試劑盒靈敏度和特異性較好，肝癌或肝炎治療的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受度較高，所以大量的臨床醫(yī)生也會參與到早篩試劑盒的使用，這對早篩產(chǎn)品應(yīng)用在其他適應(yīng)癥的檢測也起到積極作用。

　　其次，在腫瘤治療的不同階段，基于基因檢測的伴隨診斷（CompanionDiagnostics，CDx）可幫助醫(yī)生評價患者是否適合某種藥物的檢測，因為腫瘤用藥需要判斷藥物與患者的匹配度來向精準(zhǔn)發(fā)展。

　　伴隨診斷的方法中，目前在中、美最廣泛使用的是PCR法，其細(xì)分技術(shù)平臺主要用于基因?qū)用嫱蛔儭⑷笔А⒉迦氲鹊臋z測。PCR法主導(dǎo)的伴隨診斷市場格局已較為明確。而NGS 癌癥伴隨診斷可以在一次單一檢測中同時檢測到與患者癌癥相關(guān)的所有基因組改變和生物標(biāo)志物，較傳統(tǒng)癌癥診斷手段來說，顯著降低了成本，又提高了準(zhǔn)確性。

　　腫瘤精準(zhǔn)檢測國內(nèi)規(guī)模化起步

　　相關(guān)的技術(shù)與商業(yè)化始于美國市場。Exact Sciences（EXAS.O）曾推出全球第一款腫瘤早篩產(chǎn)品Cologuard ——一種非侵入性、基于糞便 DNA 的大腸癌篩檢產(chǎn)品。Exact Sciences是專注于非入侵性大腸癌篩檢的分子診斷公司，于2001年在納斯達(dá)克上市。

　　美國Guardant Health（GH.O）專注于液體活檢，業(yè)務(wù)包含晚期癌癥檢測、高風(fēng)險人群早期癌癥篩檢、復(fù)發(fā)患者檢測。其主要的創(chuàng)收產(chǎn)品GUARDANT 360針對晚期癌癥檢測，輔助醫(yī)生選擇最佳靶向治療方案。其他三個未商業(yè)化產(chǎn)品僅用于實(shí)驗室研究及制藥公司新藥開發(fā)。公司于2018年在納斯達(dá)克上市。

　　另一家腫瘤伴隨診斷公司FoundationMedicine（退市后被羅氏收購）曾推出全球首個獲批上市的基于NGS的伴隨診斷產(chǎn)品FoundationOne CDx，它可用于泛癌癥臨床伴隨診斷，是首款NGS體外診斷產(chǎn)品，能對任何實(shí)體腫瘤進(jìn)行診斷。公司目前的三個產(chǎn)品均針對腫瘤伴隨診斷和液體活檢。

　　基因測序系統(tǒng)供應(yīng)商巨頭Illumina（ILMN.O）與Memorial Sloan Kettering癌癥中心合作組建血液基因檢測公司Grail，研究方向為基于液體活檢（血液）泛癌種檢測、乳腺癌、肺癌等早篩，2019年公司開始了商業(yè)化籌備。

　　再看國內(nèi)市場，今年，兩家中國腫瘤NGS基因檢測公司燃石醫(yī)學(xué)（BNR.O）和泛生子（GTH.O）在美國上市。更多同賽道公司即將上市，亦或是近年獲億元人民幣級大額融資。世和基因已于今年4月提交上市申請，近期將完成科創(chuàng)板上市。思路迪診斷已于上半年完成Pre-IPO輪融資。

　　臻和科技于去年10月完成D輪融資。諾輝健康在2019年5月完成6600萬美元C輪融資，今年4月已完成D輪，也正在籌備上市。以遺傳疾病基因診斷為主業(yè)的華大基因、貝瑞基因也全面布局了腫瘤早篩、腫瘤伴隨診斷相關(guān)業(yè)務(wù)。

　　針對各類癌種的相關(guān)標(biāo)志物和靶向以及免疫治療的種類已經(jīng)比較豐富，因此NGS腫瘤伴隨診斷可應(yīng)用于更多的癌種。

　　國內(nèi)外研發(fā)有突破后，NGS腫瘤診斷加快融資步伐。業(yè)內(nèi)的公司基本都在同一起跑線上，不過商業(yè)化路徑有所不同。

　　燃石醫(yī)學(xué)是目前中國排名第一的NGS腫瘤伴隨診斷提供商，2019 年收入3.8 億元，在中國NGS基因分型市場中的肺癌細(xì)分領(lǐng)域市場份額為31%，公司今年啟動了泛癌種早檢研究工程。泛生子覆蓋從早期篩查、到診斷治療建議、再到持續(xù)監(jiān)測和持續(xù)治療的全過程癌癥護(hù)理，未來研發(fā)方向包括肺癌、肝癌、消化道癌癥的早篩。由于研發(fā)開支高，兩家公司未盈利。

　　世和基因是最早實(shí)現(xiàn)盈利的腫瘤基因檢測公司，除了腫瘤伴隨診斷以外，其收入來源還包括抗感染檢測業(yè)務(wù)。思路迪診斷在腫瘤的早期診斷、伴隨診斷領(lǐng)域到動態(tài)監(jiān)測都開始布局，其中伴隨診斷業(yè)務(wù)創(chuàng)收過億，其早期診斷產(chǎn)品預(yù)計明年上市后，將創(chuàng)造新的銷售額。諾輝健康讓用戶在居家場景下完成癌癥的早期篩查，切入的是腸癌、肺癌、宮頸癌等細(xì)分賽道，發(fā)布的主要產(chǎn)品則包括常衛(wèi)清、噗噗管、費(fèi)證清、常衛(wèi)友、宮證清等，其預(yù)測的盈利時間在2020年年末或2021年年初。

　　腫瘤早篩技術(shù)的已知與未知

　　浩悅資本合伙人李逸石表示，從體量規(guī)模、增速上看，腫瘤早篩還處在初步的發(fā)展階段，仍會有一批顛覆性的公司出現(xiàn)，也會伴隨著淘汰。不過大腸癌早篩已然領(lǐng)跑：康立明生物的大腸癌早篩輔診試劑盒（熒光PCR法）經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市；銳翌生物也在報證階段，有望成為國內(nèi)第二家腸癌早篩IVD獲批企業(yè)。

　　在Exact Sciences的Cologuard于2014年獲批上市的背后，其研發(fā)落地的關(guān)鍵人物之一則是康立明生物的創(chuàng)始人鄒鴻志。鄒鴻志曾在美國梅奧醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究工作，在Exact Sciences擔(dān)任研發(fā)總監(jiān)時，他主導(dǎo)了CologuardTM糞便腸癌篩查試劑盒的開發(fā)。康立明生物的腸癌檢測試劑盒“長安心”不僅對標(biāo)Cologuard，其特異檢測性97.85%還高于Cologuard（86.6%）。

　　當(dāng)然，其他大癌種的早篩技術(shù)需要企業(yè)扎實(shí)投入研發(fā)。傳統(tǒng)的腫瘤檢測手段涵蓋血清腫瘤標(biāo)記物、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、組織活檢，其對早期腫瘤的篩查準(zhǔn)確度有很大局限，組織活檢則需侵入患者體內(nèi)取出病變組織進(jìn)行診斷。

　　相比下，液體活檢是突破性的檢測技術(shù)，在早期癌癥篩查、分子靶向藥用藥指導(dǎo)檢測、腫瘤復(fù)發(fā)檢測上都能提供比傳統(tǒng)手段更有效的臨床指導(dǎo)。醫(yī)生可以在影像學(xué)技術(shù)還未能發(fā)現(xiàn)病灶時就在外周血中檢測到腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)的遺傳物質(zhì)，再根據(jù)最新測序技術(shù)探明導(dǎo)致癌癥的突變，從而可“預(yù)知”癌癥。

　　而作為體外診斷一個分支，液體活檢通過血液或尿液等對癌癥等疾病做診斷，優(yōu)勢在于通過非侵入性取樣方式降低了對人體的傷害。但開發(fā)基于液體活檢的早期癌癥檢測測試非常困難，其具有測試在臨床上有用所需的靈敏度和特異性。強(qiáng)臨床需求下，液體活檢自然是NGS潛力最大的應(yīng)用市場之一，也是中美企業(yè)研發(fā)的方向。

　　檢測可及性增加，但業(yè)務(wù)難免同質(zhì)化

　　很多企業(yè)投身于NGS腫瘤伴隨診斷，但NGS腫瘤伴隨診斷在中國的滲透率仍然很低，主要是由于醫(yī)生的意識不高和靶向治療的可用性有限。在 2019 年，中國僅有6.4%的晚期癌癥患者和被建議進(jìn)行癌癥基因分型檢測的癌癥患者采用 NGS 癌癥伴隨診斷檢測，而在美國這一比例達(dá)到 23.5%。

　　另外，有參與醫(yī)藥投研的資深人士也表示，腫瘤伴隨診斷領(lǐng)域，目前能立足于市場的公司已經(jīng)證明其技術(shù)和業(yè)務(wù)優(yōu)勢，不過目前各公司的技術(shù)差異不大，不同之處主要存在于基因檢測服務(wù)商主動選擇的渠道、科室的差別。

　　這也意味著，伴隨診斷方面，檢測企業(yè)在銷售側(cè)將會投入更多。

　　隨著伴隨診斷規(guī)模擴(kuò)大，這里不得不提到基因檢測企業(yè)開展腫瘤伴隨診斷（及早篩）的模式：中心實(shí)驗室LDT（院外市場）和院內(nèi)實(shí)驗室（院內(nèi)市場）模式。

　　據(jù)興業(yè)證券(行情601377,診股)總結(jié)，若樣本及費(fèi)用不經(jīng)過醫(yī)院直接交給第三方實(shí)驗室，則按照業(yè)內(nèi)習(xí)慣稱為院外市場。院外市場的醫(yī)學(xué)實(shí)驗（Laboratory Developed Test， LDT）需經(jīng)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)，但所用試劑可無需國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，在監(jiān)管層面上準(zhǔn)入門檻低；可診斷罕見靶點(diǎn)或基因，滿足科研及學(xué)術(shù)需求。LDT僅限所在醫(yī)學(xué)檢驗部門內(nèi)部使用，不得作為檢測試劑出售給任何其它醫(yī)學(xué)檢驗部門、醫(yī)院及個人。LDT因由實(shí)驗室自行研發(fā)，各機(jī)構(gòu)間同一項目檢測性能和結(jié)果往往存在差異。

　　中心實(shí)驗室是燃石醫(yī)學(xué)收入的核心業(yè)務(wù)，與燃石醫(yī)學(xué)合作的醫(yī)院收診的癌癥患者的醫(yī)生在診治過程中使用燃石醫(yī)學(xué)的NGS中心實(shí)驗室服務(wù)——將患者的液體活檢或組織樣本運(yùn)送到燃石醫(yī)學(xué)的實(shí)驗室進(jìn)行檢測，然后根據(jù)檢測結(jié)果設(shè)計治療計劃。公開資料顯示，2019年燃石醫(yī)學(xué)在院外市場的份額為80%左右。

　　若樣本及費(fèi)用由患者流向醫(yī)院，則稱為院內(nèi)市場。院內(nèi)市場是合規(guī)市場，醫(yī)院采購試劑均需通過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)（即采購“有證產(chǎn)品”IVD），價格相對合理，渠道黏性高。腫瘤基因檢測產(chǎn)品按照國家三類醫(yī)療器械管理，有最嚴(yán)格的注冊審批程序，從臨床評估到批準(zhǔn)上市至少需3年以上時間。

　　有證產(chǎn)品LVD與LDT服務(wù)對比（來源：醫(yī)學(xué)檢驗網(wǎng)）

　　由此，從診斷風(fēng)險上說，對于已有獲批試劑的檢驗，院方會優(yōu)先使用IVD有證產(chǎn)品，但仍有很多臨床需求尚未滿足的檢驗則可有條件使用LDT實(shí)驗室自建項目。

　　目前，在伴隨診斷用藥方面，有燃石醫(yī)學(xué)、諾禾致源、世和基因以及艾德生物(行情300685,診股)（300685.SZ）四家診斷公司開發(fā)的腫瘤NGS檢測試劑盒獲批。而在腫瘤早篩的IVD產(chǎn)品里，使用糞便DNA檢測的康立明生物，其大腸癌早篩檢測試劑盒獲批上市。血檢腫瘤早篩IVD產(chǎn)品在國內(nèi)還處于空白。

　　約印醫(yī)療基金創(chuàng)始合伙人、CEO鄭玉芬表示，在NGS方面，政策從保守轉(zhuǎn)向慢慢放開，國家對實(shí)驗室做了規(guī)范化管理，實(shí)施牌照，對技術(shù)予以合規(guī)。隨著大家技術(shù)的成熟，國家對試劑盒的審批也會加大推進(jìn)，醫(yī)院拿到試劑盒就可以在醫(yī)院里進(jìn)行檢測，不用把樣本送到實(shí)驗室，這會大大推進(jìn)整個檢測的范圍和檢測的可及性。

　　在腫瘤伴隨診斷IVD產(chǎn)品的代表之一是泛生子。泛生子LDT和IVD同時推進(jìn)。泛生子的IVD 服務(wù)在2019 年實(shí)現(xiàn)收入3500萬元，其檢測方法和平臺數(shù)量在中國NGS的癌癥診斷和檢測行業(yè)中排名第一，因此它在癌癥分子診斷市場較為領(lǐng)先。上文提到的肺癌、肝癌等腫瘤早篩方向，泛生子也計劃先以IVD形式注冊，形成市場轉(zhuǎn)化。

　　附注：文中提到的熒光PCR法（熒光定量PCR技術(shù)，qPCR）是分子診斷的方法之一，比NGS應(yīng)用更早地應(yīng)用。qPCR只能夠通過標(biāo)準(zhǔn)曲線和標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行相對定量，無法做到精準(zhǔn)絕對定量。NGS可以一次對幾十萬到幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列測定。